Il New England Journal of Medicine ha pubblicato i dati dello studio di fase 2b di oveporexton (TAK-861) in persone con narcolessia di tipo 1 (NT1). Oveporexton è un agonista selettivo orale del recettore 2 per l’orexina (OX2R) in fase di sperimentazione, progettato per affrontare la carenza di orexina che causa la NT1 e in grado di ripristinare il segnale dell’orexina. I risultati hanno mostrato miglioramenti significativi nelle misure oggettive e soggettive della eccessiva sonnolenza diurna (EDS), riduzioni degli episodi di cataplessia e miglioramenti clinicamente rilevanti nella gravità della malattia e nella qualità della vita in tutti i dosaggi testati rispetto al placebo durante otto settimane di trattamento.

• I dati hanno dimostrato miglioramenti statisticamente significativi nei primary e secondary endpoint: la maggior parte dei partecipanti al trial hanno raggiunto valori normali al test di mantenimento della vigilanza (MWT) e miglioramenti clinicamente rilevanti nell’ampia gamma dei sintomi studiati
• Oveporexton si è rivelato per lo più sicuro e ben tollerato
• I risultati della Fase 3 di oveporexton sono previsti nel 2025

La narcolessia di tipo 1 (NT1) è una rara e grave condizione neurologica cronica causata dalla perdita significativa di neuroni produttori di orexina, con conseguenti bassi livelli di orexina che portano a EDS, cataplessia (perdita improvvisa del tono muscolare), sintomi cognitivi, sonno notturno disturbato, allucinazioni che si verificano quando ci si addormenta o ci si sveglia, e paralisi nel sonno. Questi sintomi debilitanti possono ridurre notevolmente la qualità della vita e influire gravemente sulle prestazioni lavorative, sull’adempimento accademico e sulle relazioni personali. L’attuale trattamento standard include politerapia per gestire i diversi sintomi, ma nessuno di questi farmaci affronta la carenza di orexina sottostante che causa la NT1.

Studio di Fase 2b TAK-861-2001, sulla sicurezza ed efficacia di oveporexton – agonista del recettore 2 dell’orexina su pazienti con narcolessia di tipo 1 NT1

Lo studio di fase 2b TAK-861-2001 ha arruolato a livello globale 112 adulti di età compresa tra 18 e 70 anni con NT1. I partecipanti sono stati randomizzati in modo equo a uno dei quattro gruppi di dosaggio (due volte al giorno 0,5/0,5 mg, 2/2 mg, 2/5 mg o una volta al giorno 7 mg) o placebo per 8 settimane. Gli endpoint primari e secondari dello studio hanno valutato l’impatto di oveporexton su misure soggettive e oggettive di vigilanza e sonnolenza diurna, tassi di cataplessia e sicurezza rispetto al placebo.

I risultati dello studio di fase 2b hanno mostrato:

• L’endpoint primario ha mostrato aumenti sostanziali nella latenza media del sonno nel Maintenance of WakefulnessTest (MWT), una misura chiave della veglia, con miglioramenti in tutti i dosaggi rispetto al placebo (p ≤ 0,001 per tutte le comparazioni), sostenuti per 8 settimane. La latenza media del sonno nelle MWT ha raggiunto valori coerenti con i valori normativi ossercati negli individui sani.
• Gli endpoint secondari chiave hanno mostrato riduzioni significative nei punteggi dell’EpworthSleepiness Scale (ESS), una misura di EDS, e riduzioni nel WeeklyCataplexy Rate (WCR) in tutti i dosaggi rispetto al placebo, sostenuti per 8 settimane.
• Come endpoint esplorativi sono stati valutati la NarcolepsySeverity Scale for Clinical Trials (NSS-CT), una scala di autovalutazione utilizzata per valutare la gravità, la frequenza e l’impatto dei sintomi della narcolessia, e il questionario SF-36, utilizzato per valutare la qualità della vita. I punteggi del dominio della NSS-CT hanno indicato miglioramenti evidenti in molti domini (EDS, cataplessia, allucinazioni ipnagogiche e paralisi nel sonno), mentre sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi nella qualità della vita come valutato con il questionario SF-36 in tutti i gruppi di dosaggio di oveporexton rispetto al placebo.
• Gli eventi avversi emergenti da trattamento (TEAEs) più comunemente riportati sono stati insonnia (43%), aumento dell’urgenza urinaria (30%) e della frequenza (29%). La maggior parte dei TEAEs erano di intensità lieve o moderata e sono iniziati tra 1-2 giorni dal trattamento e sono stati transitori. Non sono stati segnalati casi di epatotossicità o disturbi visivi.
• La maggior parte dei partecipanti (95%) che hanno completato lo studio ha aderito allo studio di estensione a lungo termine (LTE), con molti pazienti che hanno raggiunto un anno o più di trattamento.

Oveporexton è il primo agonista dell’orexina negli studi di fase 3. Takeda prevede di ottenere i risultati dagli studi di fase 3 nel 2025.

 “La narcolessia di tipo 1 è una malattia che affligge le 24 ore dell’individuo affetto, ne rende molto difficile il funzionamento e la conduzione di una vita sana e produttiva,” dichiara il co-principal investigator Giuseppe Plazzi, neurologo, coordinatore del Centro per la Narcolessia e dei Disturbi del Sonno, dell’IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna e Professore di Neuropsichiatria infantile e dell’adolescenza dell’Università di Modena e Reggio Emilia. “Oveporexton è un agonista sintetico del recettore 2 dell’orexina, che mira ad affrontare la fisiopatologia alla base della NT1. I dati a supporto dello studio di fase 2b di Takeda hanno dimostrato miglioramenti clinicamente significativi su tutto lo spettro dei sintomi che colpiscono le persone con NT1. Per le persone che vivono con la narcolessia di tipo 1, andare al lavoro o a scuola e gestire le attività quotidiane come guidare, fare esercizio fisico o socializzare con la famiglia e amici può diventare una sfida ardua. I risultati di fase 2b suggeriscono che ripristinare il segnale dell’orexina può aiutare le persone con narcolessia di tipo 1 a raggiungere livelli di veglia quasi normali, come quelli osservati in individui sani, influenzando positivamente allo stesso tempo lo spettro più ampio della malattia.”

Link dell’articolo: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2405847